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心脏细胞重新编程,完成健康细胞的转换

  每年有790,000名美国人患有心脏病,这导致心脏中存在受损的疤痕组织,并限制心脏有效跳动的能力。但是,如果科学家能够将被称为成纤维细胞的疤痕组织细胞重新编程为健康的心肌细胞呢?通过实验室实验和小鼠研究,人们在这一领域取得了很大进展,但是人类心脏的重新编程仍然是一个巨大的挑战。

  现在,在一项新的研究中,教堂山北卡罗莱纳大学和欧文加州大学的研究人员首次开发了一个稳定且可重复使用的简单平台,用于将人成纤维细胞重新编程为心肌细胞。通过使用最新的单细胞技术和数学模拟,他们绘制了一个高分辨率的分子路线图来指导准确有效的重新编程。相关研究结果于2019年6月20日在线发表在《细胞干细胞》杂志上,标题为“细胞命运转变持续时间人类卡片重编程的单细胞转录组分析”。这篇论文的作者是李倩博士,教堂山北卡罗莱纳大学麦卡利斯特心脏研究所副主任,病理学和实验室医学副教授。

心脏细胞重新编程,完成健康细胞的转换

  在过去十年中,钱学森一直是心脏重编程研究的先驱。她的实验室进行的最新研究将人类患者的心脏重新编程推向了现实,旨在帮助数百万人从心脏病发作中恢复过来。

  钱学森说:“我们相信,我们将生物学实验与单细胞基因组分析相结合的跨学科方法将激发未来对人类心肌细胞特征的理解,并将这一知识转化为再生治疗的关键一步。”

  钱和她的团队以特定的优化剂量将三种基因Mef2c、Gata4和Tbx5的混合物引入人类心脏成纤维细胞。为了提高效率,他们筛选了一系列互补因子,并鉴定了一种叫做MIR-133的小核糖核酸分子。向这种三基因混合物中加入MIR-133,并进一步进行体外培养调节,可以将人心脏成纤维细胞重新编程为心肌细胞,效率高达40%-60%。

  接下来,钱的团队试图解释这个将人心脏成纤维细胞转化为心肌细胞的过程是如何工作的。为了回答这个问题,他们研究了细胞在整个重编程过程中的分子变化。他们的分析确定了重编程过程中的一个关键点,也就是说,细胞必须“决定”是继续向心肌细胞前进还是向后移动,以维持它们先前的成纤维细胞命运。一旦这个过程开始,一组信号分子和蛋白质将细胞推入不同的分子路径,这决定了它们产生的细胞类型。

  这些研究人员还构建了一个独特的细胞命运指数来定量评估这一重编程过程的进展。利用这个指数,他们确定人类心脏重编程的进展比之前描述的小鼠心脏重编程要慢得多,这揭示了物种和重编程条件之间的关键差异。

  钱说,“你可以把这个细胞重编程过程想象成谷歌地图上的一条路线。最初形成疤痕组织的成纤维细胞就像汽车在寻找合适的全球定位系统指令,让它们回家——成为心肌细胞。我们的研究确定了路障、错误的出口坡道和加油站,以将成纤维细胞送到我们想要的目的地。我们刚刚发布的新细胞命运指数就像仪表板上的仪器,可以预测离家有多远。”

  这项研究阐明了人类心脏重编程的特征,这些特征以前没有被认识到,并且提供了一个新的研究工具来更好地理解人体内细胞命运变化和重编程的过程。

  钱补充说,“我们的单细胞分析方法和新算法当然可以用于研究其他生物过程,包括细胞的分化、去分化或药物反应。这种研究方法不仅限于心脏,但心脏病仍然是世界头号杀手,也是我们实验室的主要关注点。”

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