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神经干细胞改变培养成祖细胞

  人类神经干细胞培养物提供祖细胞,祖细胞是脑癌的潜在起源细胞。然而,在干细胞系中,对肿瘤形成的遗传易感性能在多大程度上被忠实地捕获还不确定。在这里,我们评估了代表小脑祖细胞的神经上皮干细胞(NES)。我们用MYCN来转导NES细胞,并观察小鼠原位移植髓母细胞瘤。值得注意的是,与MYCN驱动的基因工程小鼠模型相比,异种移植肿瘤的转录组和脱氧核糖核酸甲基化模式更能代表全世界的人髓母细胞瘤。戈氏综合征患者因PTCH1种系突变而产生的NES细胞经口移植也产生髓母细胞瘤,PTCH1种系突变易发生髓母细胞瘤。我们设计了戈林NES细胞的候选共突变,DDX3X突变或GSE1缺失加速了肿瘤的发生。这些发现表明,人类NES细胞为解剖髓样细胞肿瘤的遗传原因和影响提供了强有力的实验资源。

神经干细胞改变培养成祖细胞

  介绍

  神经干细胞培养系统可以促进我们对人脑发育和疾病的理解(盖奇,2000)。体外捕获自我更新的神经祖细胞为生化或遗传研究提供了可扩展的细胞群体。重要的是,神经干细胞可以在受控环境中进行遗传操作或分化,因此可以进行在人脑中不可能进行的功能研究。

  据推测,脑肿瘤可能由偏离其发育途径的神经祖细胞发育而来(Reya等人,2001年)。对肿瘤发生敏感的细胞群的体外培养可以提供神经祖细胞如何变得恶性的见解(Koso等人,2012年,Pollard等人,2009年)。长期神经上皮干细胞的一个特定子集(NES)可以从人类多能干细胞衍生的神经丛中捕获,并在培养物中长时间繁殖(Falk等人,2012年,Koch等人,2009年)。这些细胞在培养中保持神经上皮的特性;玫瑰花结期特异性标记如SOX1、PLZF1、DACH1和MMNR1的表达;和高神经源性功效。它们表现出后脑区域的特征,包括GBX2和KROX20的表达,并以类似于发育中的神经上皮的方式维持对腹侧和背侧细胞命运线索的反应(Koch等人,2009年)。此外,从人类胎儿尾部上皮直接扩张5-6周的干细胞显示出与人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的NES细胞相似的特征,表明这些细胞确实代表小脑中的神经上皮细胞。祖细胞。primitive(Tailer等人,2013年)。NES细胞在体外和原位移植后保持小脑谱系的功效,包括分化为小脑颗粒神经前体细胞(Tailor等人,2013年)。此外,它们可扩展,长期传代后遗传稳定,适合基因编辑和药物筛选平台(Danovi等人,2010年,Falk等人,2012年,McLaren等人,2013年)。然而,在肿瘤易感突变的背景下,后脑NES细胞的致瘤潜能尚未被探索。

  头端脑神经上皮(菱形1)包括两个产生小脑细胞的主要生发区。心室神经上皮位于发育中的第四脑室顶部,包含γ-氨基丁酸能神经胶质细胞、高尔基体和卢加罗中间神经元的前体。相反,上菱形唇位于菱形体1和带状疱疹之间的界面,并产生小脑的所有谷氨酸能细胞,包括小脑GNP细胞(Millen和Gleeson,2008,Wang和Zoghbi,2001,Wingate和Hatten,1999)。国民生产总值细胞被认为是髓母细胞瘤的前体,髓母细胞瘤是儿童和年轻人常见的恶性脑肿瘤(在诺斯考特等人,2019年审查)。国产总值细胞在产后大脑的外颗粒层(EGL)广泛增殖,对索尼克刺猬配体作出反应,索尼克刺猬配体是小脑发育的主要调节剂(达赫曼和鲁伊斯·阿尔塔巴,1999年,韦克斯勒-雷亚和斯科特,1999年)。。嘘信号发生在嘘配体与PTCH1受体相互作用时,PTCH1受体抑制平滑(SMO)并激活下游靶基因(霍普和斯科特,2005)。SHH信号异常在髓母细胞瘤中有很好的描述。特别是,在约25%的髓母细胞瘤中发现了导致SMO组成型活性的PTCH1基因失活突变(Cavali等人,2017年Northcott等人,2017年)。

  PTCH1中的种系突变导致易于发作的自体肿瘤和戈林综合征(也称为痰样基底细胞癌综合征)(哈恩等人,1996年,约翰逊等人,1996年)。患有该综合征的患者

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