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干细胞分化发育及干细胞壁龛

  一、干细胞分化发育的机制

  单细胞的生物仅有时间上的分化,而高等生物既有时间上的分化又有空间上的分化。细胞的分化是发育生物学的核心问题。一个细胞不仅存在着时间上的分化,同时还存在着空

  多细胞生物的细胞分化是个体形态发生的基础,依赖于各部分细胞基因表达的时空关系,而时空关系早已由生物体的遗传性规定了严格的程序和模式,因此,分化是处在基因调节作用下,同时也受其环境因素的影响。高等动物因其胚胎发育的外环境及成体发育内环境比较恒定,所以细胞的分化更多地直接由基因支配。

  凡需要不断产生新的分化细胞及分化细胞本身不能分裂的组织或者细胞,都需要干细胞来维持。干细胞的职能不是执行已分化的功能,而是产生具有分化功能的细胞。

  从发生机制上来看,干细胞并不直接分化产生终末分化细胞,而是先分化成短暂扩增细胞(Transient amplifying cell),短暂扩增细胞有定向分化成某种终末分化细胞的能力,或分化成定向祖细胞(Committed progenitors)。短暂扩增细胞再经过几次到十几次不等的分裂后定向分化,进一步可分化为有丝分裂后细胞(Post-mitotic cells)及终末分化细胞(Terminally-differentiated cells)。短暂扩增细胞的存在说明组织靠较少量的干细胞分裂为很多的子代分化细胞。

  一般认为干细胞分化产生其子代细胞的过程中有两种机制。其一,传统认为干细胞通过不对称分裂产生其后代,产生一个新的干细胞和一个最终经历分化的子代细胞。一般来说,单细胞生物的无脊椎动物以此种方式进行分化。另一种是----高度调节的机制,具有一定的概率性,干细胞通过这种方式产生其子代干细胞和定向祖细胞,大多数哺乳动物的组织以这种方式进行自我更新。在静止状态下,每个干细胞分化均等地产生一个新的干细胞和一个定向祖细胞,但是,在细胞群体的水平上而不是在细胞个体的水平上却表现出不对称分裂。更进一步来讲,在有些组织中可能表现为单个细胞行为的连续性没干细胞和其定向祖细胞处于----连续分裂的相对位置上,而在群体上表现为干细胞群和定向祖细胞群的不连续性。

  尽管这两个机制明显不同,但是都涉及到多重的反馈调控机制和细胞间的相互作用机制。群体的不同连续分裂机制满足了机体的多种生理需要,如当机体受到创伤后,对血液细胞和表皮细胞的需要量增加。然而,通过对非干细胞类的子代细胞的调节因子的异位表达表明了传统的机制具有潜在的灵活性。

干细胞分化发育及干细胞壁龛

  二、干细胞分化发育的调控

  1.干细胞发育的内在调控

  干细胞分化发育的调控按机制分内源性和外源性调控机制。其中源性调控涉及到干细胞内的一些结构蛋白和结构因子等,它们通过各种方式影响干细胞的有丝分裂及其分裂的部位、染色体的功能及分泌的细胞因子等方面,从而实现对干细胞的自我复制、分化发育的调控;转录因子在胚胎干细胞的分化中也起非常重要的调节作用;此外,端粒酶(Telomerase)的长度与肝细胞的增殖和分化也有重要关系。不同类型的干细胞其内在的调控机制也不相同,这将在以后的具体论述。

  2.干细胞发育的直接调控

  干细胞库的维持最终取决于外部信号所执行的细胞自动调节因子。直接的调节包括:负责建立不对称细胞分裂的蛋白,控制基因表达的核酸因子,在子代干细胞和定向分化细胞的染色体的调配及在短暂扩增细胞群间设定的分裂周期的数的确定。

  3.细胞内不对称区域的划分

  在不对称细胞分裂期间,通过由细胞发育决定的不均等成分或受其周围的分化影响,两个子代细胞可能获得不同的发育潜能。特别是细胞内的结构蛋白对干细胞发育的定向起重要的决定作用。

  三、干细胞的微环境(干细胞壁龛)

  干细胞的分化行为时被预先程序化还是受周围环境的调控一直是一个有争议的话题,但干细胞所处的微环境(又称干细胞壁龛)对于干细胞分化调控的影响是很重要的。

  “壁龛”(Niche)的概念第一次提出是在造血组织中,即控制干细胞命运的外在因素选择性地组成了干细胞的微环境。这个壁龛在细胞群不对称分裂的组织、保守的不对称的干细胞、干细胞的子代细胞及周围细胞间的复杂的相互作用、局部和远端的信号传导中具有重要的作用。

  细胞外基质成分的改变会影响干细胞的分化,例如,整合素在其中起重要作用。当干细胞的微环境发生改变如损伤时,胞外某些信号可通过整合素α5β1、αvβ5及αvβ6等传递给干细胞,以触发跨膜信号转导,调控细胞的基因表达。这一过程不仅可以改变干细胞的分裂方式,而且也激活干细胞的多潜能性,使干细胞的微环境有其特定作用,以适应组织修复的需要、因此,不同干细胞的微环境有其特定作用,同时不同的微环境之间组成了一定的网络系统,共同地调节着干细胞的命运。

  四、干细胞分化的复杂性

  干细胞分化的复杂性表现为多种多样,例如,ESC已被用于在体外研究神经细胞、造血各系细胞和心肌细胞的起源及分化。研究人员希望能控制体外培育干细胞的分化方向,而现在人们却只能在实验室中观察细胞的自发分化。迄今为止,触发和控制细胞分化的机制仍不明确,这是一个非常复杂的过程,也是发育生物学和细胞生物学中最大的谜题之一。以神经元的分化为例,即使应用现有的功能最强的神经元生长因子,也只能诱导培养的神经元干细胞中的一半分化为神经元。

  五、干细胞的横向分化

  1999年Goodell等分离出小鼠的肌肉干细胞,体外培养5天后,与少量的骨髓间质细胞一起移植入足够致死量辐射的小鼠中,结果发现肌肉干细胞会分化为各种血细胞系。这种现象被称为干细胞的横向分化(Trans-differentiation)。关于横向分化的调控机制目前还不清楚,大多数观点认为干细胞的分化与微环境密切相关。可能的机制是:干细胞进入新的环境后,对分化信号的反应受到周围正在进行分化细胞的影响,从而进入新的微环境中的调节信号做出反应。

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