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摆脱胰岛素?干细胞疗法为糖尿病治疗提供了全

  糖尿病是严重危害人类健康的最主要慢性病之一,其治疗目前仍是全球医疗的棘手问题。近一个世纪以来,胰岛素替代疗法是1型糖尿病(T1DM)患者的标准治疗方法。

  然而,饮食、运动和其他因素的变化使其无法生理性调节血糖浓度以完全控制血糖稳定,也不能控制胰岛素过多或过少所引起的并发症,且不能避免远期并发症的发生[1]。胰岛细胞移植以其能够生理性分泌胰岛素的优势为糖尿病治疗提供了新的途径,但由于胰腺供体不足及移植排斥等原因,限制了胰岛细胞移植在临床上的广泛应用。

  干细胞在一定条件下可以分化成多种功能细胞,已经逐渐成为人们寻找胰岛β细胞替代物的新资源。它能够从细胞和基因水平治疗糖尿病,并且具备不良反应小、血糖稳定、预后好等优点,越来越引起研究者的重视。

  间充质干细胞(MSC)在糖尿病及其并发症治疗方面的效果已在动物实验和临床研究中得到证实。

  Fiorina P等[2]的研究最早系统地证明了间充质干细胞移植可以预防或延缓自发1型糖尿病小鼠(NOD小鼠)模型中糖尿病的发生,证实干细胞可以通过细胞与细胞的直接接触来抑制自身反应性T细胞的增殖和活化。干细胞尤其是间充质干细胞在体内及体外研究中均被证实可诱导在胰岛损伤中具有保护作用的调节性T细胞(Treg)的增殖。此外,Berman DM[3]等首先在同种异体胰岛移植临床前模型中发现,间充质干细胞联合移植可上调1型糖尿病小鼠Treg比例、抑制炎性树突样细胞增殖,减少胰腺淋巴结内的致病T细胞。故干细胞有望通过多个途径纠正1型糖尿病患者体内的免疫失衡,维持免疫耐受及免疫稳态。

  在临床方面的研究,Malmegrim KC等[4]首先在临床上应用间充质干细胞移植治疗1型糖尿病,20例患者中大部分在不使用外源性胰岛素的情况下血糖水平控制良好,12例完全脱离胰岛素平均时间为31个月,8例受者胰岛素用量减少,C肽水平增加,HbA1c水平下降。

  对移植受者的随访研究肯定了间充质干细胞移植治疗糖尿病的安全性及有效性。Skyler JS等[5]的临床研究证明了间充质干细胞移植后的1型糖尿病病人初期均可不依赖胰岛素,且通过多中心、随机、单盲临床试验证实间充质干细胞治疗成人2型糖尿病是安全有效的。Couri CE等[6]对 23 例1型糖尿病患者采用非清髓自体造血干细胞移植,在 29.9 个月的随访中发现大多数患者 C 肽水平显着提高且完全脱离胰岛素。Wang ZX等[7]利用 Meta 分析15项2008-2014年发表的自体干细胞治疗2型糖尿病的临床研究(总计包括 497个病人,3-12 个月的随访)结果表明,自体干细胞(包括自体骨髓单核细胞和自体外周血单核细胞)在一定程度上可以显着控制血糖、提高胰岛素的生物合成和从现存的β细胞中分泌出来。

  此外,脐带间充质干细胞移植治疗以其细胞来源丰富、移植方式灵活、无需免疫抑制剂及本身具有免疫调控能力等显着的优势备受关注,在临床前及临床试验中取得了肯定性成果。

  干细胞移植可直接减轻或逆转自身β细胞的免疫损伤,移植治疗糖尿病及其并发症已经应用于临床,并取得良好疗效,也有望成为胰岛移植等其他替代治疗的免疫抑制方案。在国内,对于干细胞移植治疗糖尿病并发症的研究,也有诸多前沿科技企业正在进展中,目前,亟待解决的问题是提升细胞在体时的生存能力和功能,标准化,规范化干细胞治疗糖尿病的方案,以期获得稳定的疗效、提高其长期效果。

  参考文献

  1. Osipovich AB, Magnuson MA. Alpha to Beta Cell Reprogramming: Stepping toward a New Treatment for Diabetes. Cell Stem Cell. 2018; 22(1):12-13.

  2. Fiorina P, Jurewicz M, Augello A, Vergani A, Dada S, La Rosa S, Selig M, Godwin J, Law K, Placidi C. Immunomodulatory function of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in experimental autoimmune type 1 diabetes. J Immunol. 2009, 15;183(2):993-1004.

  3. Berman DM, Willman MA, Han D, Kleiner G, Kenyon NM, Cabrera O, Karl JA, Wiseman RW, O'Connor DH. Mesenchymal stem cells enhance allogeneic islet engraftment in nonhuman primates. Diabetes. 2010;59(10):2558-68.

  4. Malmegrim KC, de Azevedo JT, Arruda LC, et al. Immunological Balance Is Associated with Clinical Outcome after Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Type 1 Diabetes. Frontiers in Immunology, 2017, 8(8):167.

  5. Skyler JS, Fonseca VA, Segal KR, et al. Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells in Type 2 Diabetes: A Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Safety and Tolerability Pilot Study. Diabetes Care, 2015, 38(9):1742-9.

  6. Couri CE, Oliveira MC, Stracieri AB, et al. C-peptide levels and insulin independence following autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus. Jama, 2007, 297(14):1568-1576.

  7. Wang ZX, Cao JX, Li D, et al. Clinical efficacy of autologous stem cell transplantation for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Cytotherapy, 2015,17:956-968.

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