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骨髓干细胞衰老问题

  骨髓中的造血干细胞在衰老过程中积累,但功能受损。然而,造血干细胞内在和外在老化机制的作用仍有争议。巨核细胞促进相邻造血干细胞的静止。然而,尚不清楚巨核细胞和造血干细胞之间的相互作用在病理/自然老化过程中是否会发生变化。哈钦森-吉尔福德(Hutchinson-Gilford)早衰综合征的早衰可以概括出生诱导衰老的特征,但尚不清楚这些特征是由干细胞还是生态细胞变化引起的。在这里,我们表明骨髓微环境促进了骨髓细胞在过早/生理老化中的产生。在生理老化过程中,支持造血干细胞的蜱在骨骼附近减少,但在骨骼中扩展得更远。骨髓去甲肾上腺素能神经支配的增加促进β 2肾上腺素能受体白细胞介素-6依赖性巨核细胞的产生。与内膜氦和巨核细胞减少相关的β 3 -AR-NOS1活性降低与正弦曲线并列。然而,用β过早衰老小鼠长期治疗3-受体激动剂减少了过早骨髓和造血干细胞的扩增,并恢复了造血干细胞巨核细胞的近端联系。因此,骨髓正常/过早老化龛促进骨髓扩张,并可通过靶向微环境来改善。

骨髓干细胞衰老问题

  介绍

  造血老化的特征是造血功能受损的造血干细胞(HSCs)扩张,如移植减少、静止、自我更新、未折叠蛋白反应和淋巴分化潜能,导致小鼠骨髓偏向输出(Liang等人,2005,Mohrin等人)。,2015年,罗西等人,2005年,苏多等人,2000年)和人类(庞等人,2011年,伦德伯格·尼尔森等人,2016年)。骨髓恶性肿瘤在老年人中更常见,但尚不清楚老年人造血干细胞和/或其微环境的变化是否易患这些恶性肿瘤。造血干细胞老化最初被认为仅仅是由内在变化引起的(Dykstra等人,2011年),例如表观遗传放松(Chambers等人,2007年)、复制压力(Flach等人,2014年)、缺乏脱氧核糖核酸修复(Rosie等人,2007年)、从规范信号转换为非规范Wnt信号(Florian等人,2013年)以及自噬增加(Ho等人,2017年)。然而,衰老也降低了造血干细胞的极性和接近骨骼的能力(hler等人,2009年),微环境变化被认为有助于造血衰老。例如,骨髓偏倚可能是由老年人造血微环境中端粒功能障碍(Ju等人,2007年)或炎性细胞因子产生(Ergen等人,2012年)引起的,骨髓肾上腺素能神经变性。最近有人提出了可逆性驱动造血干细胞衰老的方法(Maryanovich等人,2018年)。然而,内在和外在机制对造血干细胞老化的相对贡献仍有争议。骨髓偏向性造血干细胞(Gekas和Graf,2013年)和更显著的血小板致敏造血干细胞(Sanjuan-Pla等人,2013年,山本等人,2013年)老年小鼠扩增(Grover等人,2016年)。然而,血小板灌注和未灌注的旧造血干细胞都表现出骨髓性偏倚(Grover等人,2016年),表明微环境参与。血小板生成(血小板生成)的标准模型表明,巨核细胞前体通过白细胞介素(IL)-促进细胞因子,如1α白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-3和干扰素-γ (IFNγ),从骨中的骨髓(靠近骨)迁移到窦(远离骨)(Eto和Kunishima,2016年)(彼得斯,2017年)。血小板偏置的造血干细胞位于血窦附近(Pinho等人,2018年),最近在整个骨髓中发现了巨核细胞及其前体,包括经历巨核细胞成熟和血小板生成的血窦(Plo等人,2017年,Stegner等人,2017年)。)。在本研究中,我们研究了不同的骨髓微环境在衰老过程中是否调节骨髓分化和巨核细胞的产生。

  结果

  在老化过程中减少骨内膜的生态位和非骨内血管壁的扩张

  为了表征老化过程中血管床的变化,我们使用CD31和子宫内膜素对年轻和年老野生型小鼠股骨粗切片进行整体免疫荧光染色,以识别窦、小动脉和毛细血管。和连接小动脉和骨附近窦(骨内膜)的过渡区血管。与之前的发现一致(Kusumbe等人,2016年),老年小鼠骨内血管和TZV减少;然而,我们也注意到,虽然正弦区域没有变化,但小动脉略有减少,并位于离骨骼一定距离处。老年小鼠的血管增加了四倍。这些血管变化与其相关周膜的类似变化平行

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